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          靶點難尋:新藥創(chuàng)制只能亦步亦趨

          文章出處:原創(chuàng) 人氣:5054 發(fā)表時間:2018-10-15

                 “靶點就如組成金字塔的一塊特定的石頭,它就在那兒,但要準確找到,卻并不是件容易的事兒?!?0月14日, 南京傳奇生物科技公司首席科學(xué)官范曉虎博士在接受科技日報記者采訪時說。

            從發(fā)現(xiàn)PD-1分子到相關(guān)藥物問世、摘得諾獎,日本免疫學(xué)家本庶佑用了26年。找靶點難,這是全球新藥研發(fā)業(yè)界的共識,中國尤為如此。

            “2008年,新藥創(chuàng)制專項實施以來,我國批準了35個1類新藥,可沒有一個靶點是自己首先發(fā)現(xiàn)的?!敝卮笮滤巹?chuàng)制國家科技重大專項(簡稱新藥創(chuàng)制專項)技術(shù)副總師、中國科學(xué)院院士陳凱先說,今年以來,幾乎每隔一兩個月就有一個我國自主研發(fā)的新藥獲批上市,呈現(xiàn)出一種前所未有的集中爆發(fā)態(tài)勢。

            但與發(fā)達國家先進水平相比,我國新藥研發(fā)仍有很大差距,陳凱先表示,我國目前絕大部分創(chuàng)新藥物還是在國外發(fā)現(xiàn)的作用機制、作用靶點基礎(chǔ)上研發(fā)出來的?;A(chǔ)研究薄弱,缺乏我國首創(chuàng)的新機制、新靶點和核心技術(shù),致使我們的新藥研發(fā)總體上還是沿著人家的路子走。

            位難尋 國產(chǎn)創(chuàng)新藥瓶頸凸顯

            靶點是新藥研發(fā)的基礎(chǔ),一個靶點可以成就一個產(chǎn)業(yè)?!拔覈膭?chuàng)新藥真要有突破,就要從靶點的發(fā)現(xiàn)做起。”中國科學(xué)院院士、四川大學(xué)教授魏于全說。

            尋找新靶點究竟難在哪兒?范曉虎告訴記者,藥物與體內(nèi)生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點。藥物作用靶點可以是受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運體、免疫系統(tǒng)、基因等,其發(fā)現(xiàn)和驗證是一個非常復(fù)雜的過程。“首先需要找到一個與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的調(diào)控通路,通過通路發(fā)現(xiàn)其核心蛋白,看清楚蛋白的結(jié)構(gòu),尤其是結(jié)構(gòu)的中心,即控制其運轉(zhuǎn)的核心部位。就像一把鎖,要找到與之匹配的一把鑰匙,鑰匙只是插進去還不行,還要能旋轉(zhuǎn),在此基礎(chǔ)上合成的小分子化合物才能對疾病有效?!狈稌曰⒄f。

            范曉虎表示,即使有了理論上的(潛在的)好靶點,也不一定能開發(fā)出好的藥物,因為人工設(shè)計和天然藥物篩選等都有很多局限性,得到的候選藥物的安全性還有待考察,藥物的代謝、毒副作用都可以影響成藥性?!皣鴥?nèi)藥物靶點的發(fā)現(xiàn)、確認研究還缺乏有效的方法和技術(shù),以致新靶點的發(fā)現(xiàn)較為稀少。”中國藥理學(xué)會副理事長杜冠華說。

            陳凱先認為,新藥研究是一個完整的技術(shù)鏈,包括靶點的發(fā)現(xiàn)和確證、新藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)優(yōu)化和候選新藥的確定等,涉及到眾多環(huán)節(jié)。但原始創(chuàng)新尤為重要。以抗腫瘤藥物研發(fā)為例,幾十年來,先后出現(xiàn)了細胞毒類藥物-腫瘤新生血管抑制劑等多個研究熱點,但沒有一個是中國開創(chuàng)的。

            “底層共性和核心技術(shù)的原始創(chuàng)新與突破也極為重要?!标悇P先說,如抗體偶聯(lián)藥物(即所謂ADC藥物),抗體就像一個導(dǎo)彈,把藥物精準地運送到腫瘤部位發(fā)揮作用,如何把抗體和抗腫瘤藥物用化學(xué)鍵連接起來,就是關(guān)鍵核心技術(shù)。不掌握這些技術(shù),ADC藥物的研發(fā)就會遇到“卡脖子”的瓶頸。

            風(fēng)險大 讓藥企望而卻步

            眾所周知,新藥研發(fā)有“兩高一長”之說:高投入、高風(fēng)險、長周期。貝達藥業(yè)戰(zhàn)略合作高級總監(jiān)李盈博士介紹,一款新藥從開始研發(fā)到獲批上市,必須要經(jīng)過體外、臨床前動物、臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期等一系列研究,沒有捷徑可走,10到15年是很正常的時間,花費至少要10億美元。

             “從成千上萬候選藥物到具備成藥性、通過三期臨床實驗的新藥,這個過程真是九死一生,開發(fā)費用巨大,中國企業(yè)愿意投入大筆資金進行研發(fā)的還是鳳毛麟角。”范曉虎說。的確,一位在美國從事新藥研發(fā)的人士也表示,國內(nèi)知識產(chǎn)權(quán)保護還不健全,幾乎不會有企業(yè)愿意投入巨額資金去做。

            正因此,李盈說,國內(nèi)靶向藥物研發(fā)還是以me-too、me-better (我也跟著做,但做得更好)為主,不管是大分子還是小分子,都是在既定靶點上發(fā)現(xiàn)的,針對新靶點的藥物基本空白。據(jù)了解,迄今已發(fā)現(xiàn)的治療藥物靶點總數(shù)共有500多個,國內(nèi)藥物開發(fā)最為集中的大約有20個,如EGFR、VEGFR2、HER2、PD-1等?!斑@種一擁而上的現(xiàn)象相當嚴重,為規(guī)避風(fēng)險,企業(yè)往往在國外已有靶點基礎(chǔ)上去重新設(shè)計化學(xué)結(jié)構(gòu),開發(fā)出新的藥物,造成同類靶點在研藥物好幾十個。導(dǎo)致重復(fù)、同質(zhì)化競爭,也造成研發(fā)資源和資金的浪費?!标悇P先說。

            “確實,新靶點的首款藥有非常大的風(fēng)險,當然也會有巨大的回報?!崩钣f,以CDK4/6這個靶點為例,第一個藥是輝瑞研發(fā)的,賣了30億美元,第二個是諾華的,賣了2億美元,第三個只賣了0.7億美元。如果沒有先發(fā)優(yōu)勢,市場銷售與先行者的差距是巨大的。因此,還是要多做新靶點。相比之下,中國新藥創(chuàng)制,才開始十多年,不能一蹴而就,需要長期累積。

            心難靜 指揮棒很關(guān)鍵

             “新靶點的發(fā)現(xiàn)一般出自高水平的論文?!狈稌曰⒄f,而當前國內(nèi)的科技評價導(dǎo)向和重論文數(shù)量、影響因子的評價機制,使得學(xué)者難以靜下心來進行潛心探索,只能跟著國外領(lǐng)先的研究方向跑,這樣容易出數(shù)據(jù)、發(fā)論文。這種跟風(fēng)式的研究,出成績?nèi)菀?,?chuàng)新難。

            李盈表示,靶向藥物的靶點和作用機制,在發(fā)達國家,一般也都是由科研院所和大學(xué)首先發(fā)現(xiàn)的,真正發(fā)現(xiàn)新靶點的并不是大型制藥公司和工業(yè)界,依靠的是大學(xué)和學(xué)術(shù)機構(gòu),是國家重視和基金投入。美國的整個基礎(chǔ)研究非常強,研究者在頂級雜志上發(fā)表基礎(chǔ)研究突破的成果,企業(yè)再跟著來開展候選藥物的尋找。以此規(guī)律看,國內(nèi)之所以鮮有新靶點的發(fā)現(xiàn),關(guān)鍵在于我們的高校和科研院所原始創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究薄弱,跟發(fā)達國家相比確實還有相當大的差距,尤其是生物制藥方面。

            在上述在美研發(fā)人士看來,武林高手都是內(nèi)功渾厚之人,基礎(chǔ)研究就如內(nèi)功。以PD-1為例,其剛發(fā)現(xiàn)時并不知道能干什么,發(fā)現(xiàn)者以為它是一個和細胞凋亡相關(guān)的蛋白,通過實驗表明,基因敲除的小鼠顯示它和免疫疾病相關(guān),后進一步研究發(fā)現(xiàn)其具有負調(diào)控因子的作用。

             “如果沒有深厚的基礎(chǔ)研究和好奇心,不能融會貫通將其聯(lián)想到其他方面,把它和腫瘤控制聯(lián)系起來,形成通過阻止PD-1來增強免疫反應(yīng)的創(chuàng)新思路,這類新藥也就無從談起?!鄙鲜鋈耸空f。

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