內(nèi)源性藥物生物等效性研究的特殊性
內(nèi)源性藥物的生物等效性評(píng)價(jià)十分復(fù)雜，目前我國(guó)尚無(wú)明確的指導(dǎo)原則。FDA有針對(duì)特定品種的指導(dǎo)原則，但并無(wú)一般性的指導(dǎo)原則。歐盟BE指導(dǎo)原則雖有內(nèi)源性物質(zhì)藥物的部分描述，但未詳細(xì)說(shuō)明。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性
由于內(nèi)源性物質(zhì)的穩(wěn)定性和周期性波動(dòng)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要考慮內(nèi)源性化合物在人體內(nèi)不同時(shí)間段的基線(xiàn)濃度變化對(duì)給藥后血藥濃度的影響，根據(jù)藥物特點(diǎn)選擇受試者、采血點(diǎn)、試驗(yàn)周期等，將內(nèi)源性藥物與體內(nèi)自然生成或其他來(lái)源（如飲食）的同類(lèi)物質(zhì)區(qū)分開(kāi)。如雌二醇系列藥物、雌三醇乳膏、黃體酮陰道緩釋凝膠等激素類(lèi)藥物建議選擇絕經(jīng)后婦女（激素水平低且穩(wěn)定）進(jìn)行生物等效性研究。
《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2016年版）》指出：因內(nèi)源性化合物來(lái)源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：1）若內(nèi)源性化合物由機(jī)體產(chǎn)生：建議給藥前根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征多點(diǎn)測(cè)定基線(xiàn)值，從給藥后的血藥濃度中減去相應(yīng)的基線(xiàn)值。2）若內(nèi)源性化合物來(lái)源于食物：建議試驗(yàn)前及試驗(yàn)過(guò)程中嚴(yán)格控制該化合物自飲食攝入。受試者應(yīng)自試驗(yàn)前即進(jìn)入研究中心，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化飲食。
中國(guó)藥典2020版附錄通則《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性指導(dǎo)原則》指出：
對(duì)于內(nèi)源性物質(zhì)，釆樣方案應(yīng)該能夠?qū)γ總€(gè)受試者在每個(gè)周期表征內(nèi)源性基線(xiàn)。通常從2～3個(gè)給藥前樣品中測(cè)得基線(xiàn)。在其他情況下，可能需要給藥前1～2天周期性采樣，以獲得時(shí)辰節(jié)律造成的內(nèi)源性基線(xiàn)波動(dòng)。
對(duì)于內(nèi)源性藥物的生物等效性試驗(yàn)，可以考慮超治療劑量給藥，只要該劑量能被很好耐受，使給藥后增加的超過(guò)基線(xiàn)的濃度能被可靠測(cè)定，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算反映給藥后增加的濃度。應(yīng)該在試驗(yàn)計(jì)劃中預(yù)先規(guī)定用于基線(xiàn)校正的確切方法并說(shuō)明理由。一般采用標(biāo)準(zhǔn)縮減基線(xiàn)校正法，即減去個(gè)體的內(nèi)源性物質(zhì)給藥前濃度的均值（如圖1所示），或者減去個(gè)體給藥前內(nèi)源性物質(zhì)AUC。如果濃度水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于內(nèi)源性基線(xiàn)濃度，可以不需要基線(xiàn)校正（如圖2所示）。
圖1某內(nèi)源性藥物血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)
某內(nèi)源性藥物血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)
檢測(cè)方法的挑戰(zhàn)內(nèi)源性物質(zhì)的檢測(cè)需要排除干擾，獲取真正不含待測(cè)物的基質(zhì)，并進(jìn)行精準(zhǔn)定量分析。如碳酸鋰片、聚普瑞鋅顆粒、羧基麥芽糖鐵注射液、蔗糖鐵注射液這些需要檢測(cè)血樣中的金屬元素，需要排除試劑、耗材中金屬元素本底對(duì)檢測(cè)結(jié)果的干擾。
臨床管控的重要性
內(nèi)源性物質(zhì)的基線(xiàn)水平可能受到多種因素的影響，尤其在若內(nèi)源性化合物來(lái)源于食物時(shí)，對(duì)食物種類(lèi)及飲食攝入的管控尤為重要。如熊去氧膽酸系列藥物、復(fù)方甘草酸苷藥物、柑橘黃酮片、二十碳五烯酸乙酯軟膠囊、維生素D3等需嚴(yán)格控制含有該內(nèi)源性化合物的飲食攝入。
內(nèi)源性藥物臨床項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)
晶易醫(yī)藥臨床團(tuán)隊(duì)目前已由多種內(nèi)源性藥物的研究經(jīng)驗(yàn)，對(duì)特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則研究深入，在項(xiàng)目開(kāi)展過(guò)程中摸索出一系列成功的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、檢測(cè)方法和臨床管控要點(diǎn)，突破了內(nèi)源性化合物生物等效性研究中的眾多難題。未來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)內(nèi)源性化合物的深入理解，有望發(fā)展出更加精確和高效的生物等效性研究方法，以促進(jìn)內(nèi)源性藥品的研發(fā)和評(píng)價(jià)。
[1]曹?chē)?guó)穎,朱孔彩,胡欣.內(nèi)源性物質(zhì)藥物生物等效性評(píng)價(jià)的探討[J].中國(guó)新藥雜志,2012,21(13):4.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2012-13-027.
[2]張煊,謝小青,劉婷立,等.內(nèi)源性物質(zhì)藥物的定量測(cè)定及生物等效性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2011,20(22):8.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2011-22-010.
[3]劉倩,南楠,李濤,等.FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》內(nèi)源性物質(zhì)藥物生物等效性指導(dǎo)原則介紹[J].中國(guó)新藥雜志,2018,27(5):6.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2018-05-005.
[4]CDE《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,2016年.
[5]中國(guó)藥典附錄通則《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》,2020年.
